Полимеры в фармакологии
Полимеры направленного биологического действия
Роль полимеров в медицине, в фармакологическом аспекте, пока относительно невелика. В лечебной практике их используют мало. К веществам, вводимым в организм, тем более к таким, которые должны в растворенном виде попасть в кровь, лимфу, межклеточные и клеточные полости и могут достигнуть любой части тела, любого его рецептора, предъявляются, естественно, очень жесткие требования. Чтобы полимеры в фармакологии могли широко использоваться, должно быть изучено множество вопросов, связанных с взаимодействием полимер — организм. Однако потенциальные возможности получения положительных эффектов от применения полимеров в этой области весьма велики и поэтому экспериментальные (на животных) и клинические исследования приобретают все больший размах.
Полимеры применены как фармакологические (терапевтические) препараты в виде лекарств или компонентов лекарственных форм и композиций. Наиболее общим свойством таких полимеров является их растворимость (рассасываемость) в воде, водно-солевых или в биологических (желудочный и кишечный соки, лимфа, плазма) средах.
Перевод лекарственных соединений в полимерное состояние позволяет:
- на более длительное время задержать лекарство в организме, т. е. пролонгировать его действие; селективно направить в определенные органы или ткани;
- получить такие лекарственные формы веществ, в которых ранее они не могли применяться, например, нерастворимые вещества перевести в растворимые или наоборот;
- инъекционные препараты превратить в пероральные, а применявшиеся в виде порошков или таблеток — в инъекционные (ампульные).
В ряде случаев биологическое действие (сохранение или повышение кровяного давления, дезинтоксикация, интерфероногенное, противовирусное, антикоагуляционное действие) проявляется синтетической макромолекулой, в структуру которой не введено никаких низкомолекулярных фармакологических веществ. Явно выраженным терапевтическим действием обладают, например, поливинилпирролидон, карбоксилатные сополимеры, сульфовинол, сульфодекстран, N-окись поливинилпиридина.
Наиболее широкие масштабы имеет применение водорастворимых высокомолекулярных веществ в качестве кровезаменителей или плазмозаменителей.
Пролонгаторы
Действие ряда лекарственных веществ можно продлить, если их вводить в растворе вместе с полимерами. В качестве таких растворов используют кровезаменители (полиглюкин, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и др.). Чем выше молекулярная масса полимера и его концентрация, тем длительнее действуют такие препараты. При этом улучшается растворимость и снижаются токсичность и побочные действия лекарственных веществ. Эффект пролонгации и уменьшение токсичности обусловлены тем, что лекарственные вещества более или менее прочно связываются с полимерами, затрудняется диффузия лекарства из места введения.
Большие молекулы (молекулярная масса более 50 000) с трудом или вовсе не проходят через биологические барьеры и более длительно находятся в крови, лимфе или межклеточной жидкости. По-видимому, постепенно отщепляясь и достигая соответствующего рецептора, лекарственное вещество проявляет свое действие.
Применение пролонгированных лекарств позволяет:
- уменьшить число приемов или инъекций;
- увеличить вводимые дозы без увеличения токсичности и в то же время уменьшить общее количество используемого лекарственного средства;
- уменьшить или устранить колебания концентрации активного вещества, неизбежные при периодических приемах обычных препаратов.
В смеси с полимерами более длительным действием обладают, например, антибиотики, инсулин, новокаин и др. Некоторые из препаратов такого типа уже используются в практике, другие проходят проверку на животных и в клинике.
Пролонгирующее действие полимеров может быть усилено, если использовать полимеры, имеющие функциональные группы: в этом случае могут образовываться более прочные соединения типа комплексов или солей. Для их получения используют поливинилпирролидон, крахмал, декстран, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и сополимеры. Наиболее известны комплексы полимеров с иодом, которые обладают высокой бактерицидной активностью. Их применяют как в виде водных растворов, так и в виде гелей, пленок, нитей. Препарат иодинол – 1%-ный раствор йодного комплекса поливинилового спирта, нашел широкое применение в медицине и ветеринарии. В качестве антисептиков предложены йодные комплексы поливинилпирролидона.
Описано применение комплексов железа и декстрана (для лечения анемии), кобальта и декстрана, производных полиэтиленоксида и различных лекарственных препаратов.
Полимерные лекарственные вещества
Как уже отмечалось, биологической активностью, свойствами терапевтически действующих препаратов обладает и ряд полимеров, в структуре которых нет специально введенных лекарственных соединений. К таким полимерам можно относить и плазмозаменители, поскольку они также осуществляют лечебные функции (лечение шока, ожоговой болезни и др.). Сульфированный поливиниловый спирт может быть использован как антикоагулянт крови — заменитель гепарина. В качестве препаратов, нейтрализующих антикоагуляционное действие гепарина, используют полимерные четвертичные соли. Широкое практическое применение нашел препарат «полибрен»— продукт взаимодействия тетраметилгексаметилендиамина с триметилендибромидом. Известно применение поли-N-окисей винилпиридина для лечения силикозов. Имеются сведения о синтезе длительно действующих полимерных веществ, обладающих защитным действием при облучении.
Полимеры и сополимеры с кислотными функциональными группами эффективны в борьбе с вирусными заболеваниями. В этом случае действие полимеров заключается как в стимулировании выработки в организме особого защитного вещества белковой природы — интерферона, так и в непосредственной инактивации вирусов. В качестве таких противовирусных и интерфероногенных препаратов испытываются полимеры и сополимеры ненасыщенных карбоновых и сульфоновых кислотт, малеинового ангидрида и др. Наибольшей интерфероногенной активностью обладают специфичные комплексы породных полимеров — полинуклеотидов (полигуаниловой, полицитидиловой кислот и др.), получение которых возможно путем ферментативного и химического синтезов или их комбинацией.
Широкие возможности модификации известных и получения новых лекарственных соединений представляют методы присоединения к полимерам терапевтических средств с помощью химических связей, а также полимеризация или поликонденсация соответствующих производных. При этом получаются фармакологически или биологически активные препараты, специфика действия которых определяется макромолекулярной природой вещества: молекулярной массой, конформацией, прочностью связей в основной полимерной цепи или в боковых активных группах по отношению к гидролитическому или ферментативному расщеплению.
Для синтеза полимерных лекарственных препаратов методом полимераналогичных превращений можно использовать практически любые водорастворимые полимеры с функциональными группами (альдегидными, кислотными, аминными и т. п.), например, карбоцепные поликислоты (метакриловую, акриловую), сополимеры винилпирролидона или винилового спирта, окисленные или модифицированные иным образом декстраны, крахмал, целлюлозу и т. д. Описано применение в качестве лекарственных веществ, присоединяемых к полимерам, антибиотиков, гормонов, ферментов, салицилатов, анестетиков, алкалоидов, противотуберкулезных и противоопухолевых препаратов, витаминов и др.
Поведение полимерных лекарственных соединений в организме, их эффективность, специфичность действия и возможности применения изучаются пока в основном в экспериментах на животных.
Полимер, используемый в качестве лекарства, например, плазмозаменителя или терапевтического препарата, остается в организме более или менее продолжительное время и в конце концов должен выводиться в неизменном или деструктированном виде. Полимеры с молекулярной массой до 12 000 выводятся практически нацело за несколько часов.
Полимеры – вспомогательные вещества для создания различных лекарственных форм
Все более важное значение синтетические полимеры приобретают в создании новых лекарственных форм уже известных терапевтических средств и в качестве заменителей восков, жиров и масел. Полимеры используют как безжировые основы паст, мазей и пластырей, а также для стабилизации растворов, эмульсий, суспензий.
Требования к полимерам в отношении их физиологической активности в этих случаях менее специфичны, поскольку практически все большие полимерные молекулы не проникают через кожные покровы и клеточные мембраны. Основными из применяемых для этих целей полимеров являются полиэтиленоксид (см. Окиси этилена полимеры), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон. В экспериментальных и поисковых работах используют также ряд производных целлюлозы, гомо- и сополимеры акриламида, винилпирролидона, винилового спирта, этиленоксида и др.
Низкомолекулярные формы полиэтиленоксида (молекулярная масса 4000—10 000) используют как заменители жировых основ и вазелина. Преимущества их в том, что они растворяются в воде, обеспечивают хороший контакт введенных в их состав лекарственных веществ с кожей, слизистой или раневой поверхностью, и лекарства при этом легко всасываются; при наружном применении такие мази, в отличие от вазелиновых, образуют эластичную «кожицу», а затем легко смываются водой или отдираются. В состав мазей вводят лекарственные (главным образом против кожных заболеваний), дезинфицирующие или бактерицидные вещества. Такие мази не прогоркают и могут храниться длительное время. Эффективно применение их для массажа, а также для смазки медицинских инструментов.
Поливиниловый спирт (ПВС) применяется в качестве основы водорастворимых мазей при лечении кожных заболеваний. Широко используется действие ПВС как защитного коллоида и поверхностно-активного вещества для стабилизации растворов, суспензий и эмульсий. В гормонотерапии, например, при лечении диабета, ПВС используют для создания устойчивых суспензий, содержащих инсулин в тонкодисперсном состоянии, допускающем инъекции. Такие препараты обладают длительным и ровным действием. Известно применение ПВС для создания кровеостанавливающих средств (порошки на основе ПВС и хлорного железа, растворыры ПВС с добавкой сахара и мочевины), а также ряда других лечебных препаратов, включая пероральные и инъекционные формы, пленки, растворы для пропитки марли и т. д.
Перспективной формой использования ПВС является создание на его основе гелей (студней) с включенными в их состав лекарственными веществами. Гели могут содержать сшивающие агенты, образующие (в зависимости от целей и способа использования) более или менее прочные связи между молекулами ПВС. В частности, могут быть использованы борная кислота, бура, конго красный, йод и др. Температуpa плавления гелей может регулироваться соотношением ингредиентов, а также концентрацией и вязкостью исходного ПВС. Гели плавятся в интервале температур 50—70 °С и застывают при 30—45 °С. Скорость их рассасывания в организме можно регулировать, используя полимеры (ПВС, его производные, сополимеры винилового спирта) различной молекулярной массы, а также меняя условия обработки полимерных композиций. По консистенции и плотности гели могут быть мягкие или плотные (хрящевидные).
Поливинилпирролидон с успехом применяют в качестве основы различных мазей, кремов, косметических жидкостей и лекарств для кожи. В отличие от ПВС и полиэтиленоксида, он растворим не только в воде, но и в ряде органических жидкостей, что бывает целесообразно использовать при приготовлении некоторых препаратов.
В качестве покрытий и составных частей таблеток используют гомополимеры, композиции (смеси) полимеров и сополимеров, обеспечивающие требуемые свойства по проницаемости (размерам пор), растворимости, рассасываемости в различных средах, адгезионным и др. показателям. Некоторые лекарственные вещества должны быть защищены от инактивации или разрушения содержимым желудка, чтобы их действие проявилось после всасывания в том или ином отделе кишечного тракта. Важным является и регулирование скорости всасывания лекарства.
В качестве полимеров, растворимых в желудке, можно использовать:
- поливинилпиридин;
- поливинилалкилпиридины;
- ацетат и диэтиламиноацетат целлюлозы, бензиламинометил-
- целлюлозу;
- статистические и привитые сополимеры поливиниламина, поливинилацетата, поливинилацеталей, эфиров целлюлозы и др.
В качестве соединений, не растворимых в желудке, но растворимых в кишечнике, применяют полимеры со свободными карбоксильными группами и их производные:
- производные целлюлозы (ацетилфталилцеллюлоза и ее аммонийная соль);
- сополимеры малеиновой, акриловой и метакриловой кислот.
В ряде случаев нужны соединения, обладающие способностью растворяться (с различной скоростью) как в щелочной, так и в кислотной среде, но не растворяющиеся в нейтральной среде. В качестве таких веществ используют тройные сополимеры, состоящие, например, из звеньев винилпиридина (или алкилвинилпиридина), акриловой кислоты и какого-либо винильного мономера, служащего для регулирования гидрофобности макромолекул.
Таблетки с использованием пористых ионообменных смол применяют для пролонгации действия некоторых лекарств, вводимых перорально. Разработаны методы создания таблеток с двух- и многослойными полимерными покрытиями. Расширяется использование полимеров для создания оболочек капсул, в которые заключаются лекарственные вещества. Ранее такие оболочки (например, из желатины) создавались только для лекарств перорального применения. В последние годы разработаны способы получения микрокапсул таких размеров (несколько мкм в диаметре), что их суспензии можно вводить инъекционно. Помещенные внутри микрокапсул белки, ферменты, суспендированные вещества не выходят за их пределы, но могут реагировать с проникающими внутрь оболочек капсул низкомолекулярными соединениями и осуществлять обменные процессы как в аппаратах (например, искусственная почка), так и в организме (детоксикация, изменение баланса ионов или молекул и др.). Делаются попытки заключения в микрокапсулы гемоглобина и создания искусственных эритроцитов. См. также Микрокапсулирование.
Известно применение ПВС и его сополимеров, декстрана, полиуретанов и производных целлюлозы для создания гемостатических (кровеостанавливающих) средств, применяемых в виде пористых материалов (губок), порошков, пленок, растворов для пропитки марли и т. п. В качестве композиций для пластырей используют бутилированные, ацетилированные или формилированные полимеры и сополимеры ПВС (например, сополимеры с хлорвинилацетатом) и ряд других сополимеров. Ведутся исследования по применению полимеров (например, гомо- и сополимеров винилпирролидона, окиси этилена, винилового спирта) для консервации трансплантатов (в том числе мозговой ткани, крови).
Читайте также:
Чтобы получить дополнительную информацию и (или) узнать последние новости по данной теме посетите тематическую закладку: Фармокология. Кроме того вы можете воспользоваться и другими тематическими метками (см. ниже).
Автор: Каргин В.С
Источник: Энциклопедия полимеров, под редакцией Каргина В.С
Дата в источнике: 1972 год